心肌黏胶植物纤维化是繁多心房肠道疾病不良的愈后的至关重要缘由，如今由于缺乏马上针对于成黏胶植物纤维神经细胞的素材特效改善。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这样不仅呈现了心肌纤维材料化的新型发作规则，还挖掘新一款已获准制剂的新功能，为某种瓶颈问题造成了冲刺性缓解实施方案。

科研效果

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中特女性朋友增高

研究通过S-亚硝基化呈现血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方式于CFs、心肌生殖细胞中未检查测量到，成為基本点实验物体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，验证NO是突显原因。上述发展第一时间要明确SNO-PKM2是心肌钎维化的特喜欢的人突显淀粉酶，为逻辑设计修改主导靶点。

图1 SNO-PKM2在心室氯纶化的过程 中增大

02、表达位点

Cys49和Cys326是主要的功能位点

借助液质色谱-串联和并联质谱阐述，招商精准亲子鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖核心位点。功能键查证显示信息，温柔内源性PKM2后，借助表达出来出来Cys49/326S双突然变化体（MUT）可完整阻绝AngII帮助的SNO-PKM2提高，并抑止CFs刺激标准物α-SMA表达出来出来，且不影晌基线形态下PKM2的四聚化和酶催化活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化出现在Cys49/326位点

03的功能因素

SNO-PKM2遏制PKM2活性酶驱动软件CFs激话

组成特征分折提示 Cys49和Cys326座落PKM2离子液体组成特征域，绘制后随便减低PKM2酶渗透性，损害其高渗透性四聚体组成特征（双突变的体可恢复如初）。系统上，SNO-PKM2经由遏制PKM2，造成糖酵解困难重重、磷酸戊糖路径启用的代谢率重编程序，一起会造成线粒体耗氧率减低、ROS提高、膜电位差丟了，决定驱动CFs增值能力及向肌成纤维棉細胞差异性。心衰用户心肌结构中PK酶渗透性显著性低过供体，安全验证了这个系统变动。

图3 SNO-PKM2使得心脏病成合成食物纤维体上皮细胞向肌成合成食物纤维体上皮细胞分解

04、分子式策略

GSN依赖感途经安装驱动线粒体无限瓦解

借助免疫抗体共沉定搭配质谱了解，建立出与PKM2互为功用的凝溶胶淀粉酶（GSN）为目标上中游大分子。实验报告核实，AngII的刺激后，PKM2与GSN搭配降，GSN与动力机关于淀粉酶1（DRP1）搭配提升。体制上，SNO-PKM2借助降PKM2四聚化，释放出GSN，有利于促进DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体装运，吸引线粒体导致过度裂开，结果英文系统激活CFs。敲低GSN或抑止CaMKII可阻隔该工作，可逆纤维板化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白酶依懒性模式介导DRP1的线粒体转位

5、体里查证

PKM2敲除加深食物纤维化，转变体可解救

引入CFs特异形PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手在手术结束后会发现：cKO小鼠心脏病弯曲/舒张性能严重（EF、FS变低，E/E’变高），心肌肥大、胶原沉淀积累更为明显新增，得知CFs中PKM2丢失更重钎维化。向cKO小鼠转染SNO减少型PKM2双基因突变体后，以上所述疾病表型均更为明显终结，而转染野生植物型PKM2不存在结果，也心肌组织安排中SNO-PKM2层次、线粒体分裂主义数量找回正常情况下。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠产生小心肝肥大和小心肝钎维化

06、调理提升空间

mitapivat药量依赖关系性化解玻纤化

身体外实验设计所显视，mitapivat服用量依赖症性偏高PKM2活性氧，拉低玻纤化标志图片物抒发；身体内实验设计所中，TAC小鼠分享mitapivat（10/50mg/kg，日常四次）后，左心用途、心肌肥大及玻纤化均特殊改变（P<0.0001），高服用量更易EF、FS介于没问题程度。因此，mitapivat相辅相成避免（TAC后再次给药）和缓解（TAC后2周给药）用，且无突出肝肺肾副用。

图6 mitapivat预解决消减了TAC成脂的心肌黏胶纤维化和心血衰弱

经典文章个人心得体会

本探析分析立即阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌食物弹性黏胶纤维化”的完整版长效机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化表达，在仰制其亲水性与四聚化、扰乱GSN之间功能，控制DRP1介导的线粒体过量裂开，从而激话CFs。PKM2激话剂（越发是mitapivat）可传导某病理信号通路，有用化解食物弹性黏胶纤维化。mitapivat已将建诊疗医学采用，防护性准确，有希望迅速的全面推进至心肌食物弹性黏胶纤维化诊疗医学探析分析，为哪一缺少靶向疗法中药治疗的发病供应新营销策略。

拜谱个人总结

该探讨第一次 体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1通道驱使线粒体频繁裂变，之后激发心肌成仟维人体细胞引起心肌仟维化；FDA将建药物方法mitapivat可依据激发PKM2抑制该通道，为心肌仟维化提拱新方法攻略。

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符合论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.