在恶性肿瘤免疫检测性控制探索方向，淋巴结神经细胞激活卡dna3（LAG3）充当继PD-1、CTLA-4后的三、大免疫检测性进行监测点，其效果调节机能常期悬而未决。传统文化探索受到限制于欠缺一直信号灯读数和配体效果的热议，就没有办法阐发LAG3怎么借助配体构建驱散治理和改善性效果。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂质（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，进行泛素化掩盖组学与深奥度球胆固醇组学的长度资源整合，第二次画制了LAG3激活码的最新掩盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体融入驱散LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高流畅度泛素化绘制组学技巧，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体配合介导LAG3的高速 泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非吸附性泛素化重置LAG3工作

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，折射出了泛素化能够发展空间位阻危害膜综合、移除抑制性数字信号的团伙思想。

图2 泛素化以不根据淀粉酶蛋白质水解的形式改善LAG3功能键

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族网E3连结酶的选择性房产调控

利用TurboID附近箭头血清质组学水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和阻止功能键

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

植物三维模型与监床和转化了作用

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共理解高的人群T内部哀竭圆形标志TOX可观上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化成为肝癌免疫力诊疗中的因素生物工程标志logo物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本调查完成泛素化表达组学冻结动向讯号按钮、蛋清质组学剖析E3链接酶互联网，机系统证明了LAG3更改密码的原子方法。某种学习成果不禁为抗原定期监测点考核机制调查展示 了两组学兼容合并的方法微信小程序模板，更应该靶向治療泛素化环路的类肉瘤药物开放技术及的人分出层次策略打下了了原子地基。未来的，共性泛素化环路的类肉瘤药物淘汰或整修型抗原开放技术，还有机会打破目前抗原定期监测点治療的反应关键问题，为深度贫困肉瘤抗原治療侵入新能量。

拜谱个人心得体会

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Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014